从药物机理、研究与实践看晚期乳腺癌内分泌治疗发展历程
对于乳腺癌内分泌治疗探究的历史可以追溯到19世纪末，此后一百多年以来，随着学者对乳腺癌发生发展机制的逐步深入了解，乳腺癌内分泌治疗经历了一系列发展历程。在20世纪七十年代，乳腺癌内分泌治疗药物正式进入临床实践当中。内分泌治疗逐步成为激素受体阳性乳腺癌患者治疗的基石，为延长广大患者生存、提高生活质量做出了巨大的贡献。
借本次乳腺癌内分泌治疗专题版面发布的机会，系统地回顾几十年来乳腺癌内分泌治疗的历程，同时本文邀请到复旦大学药学院程能能教授和浙江大学医学院附属第二医院邓甬川教授，从药物机理以及循证证据两个方面分别加以阐述。随后的系列专题内容还将具体地加以阐述。希望通过对内分泌治疗多个方面内容的梳理，能够加深对乳腺癌内分泌治疗机理的认识、正确制定乳腺癌内分泌治疗临床策略，从而进一步提高乳腺癌治疗疗效，为患者提供最大程度的临床获益。
从药物机理、研究与实践看晚期乳腺癌内分泌治疗发展历程
邵志敏
复旦大学附属肿瘤医院
1977年
美国食品与药物管理局（FDA）批准他莫昔芬（TAM）用于治疗晚期乳腺癌患者
TAM是一种选择性雌激素受体调节剂，为被批准用于乳腺癌治疗的第一类内分泌治疗药物，使得内分泌治疗正式进入乳腺癌临床治疗当中
1995年
FDA批准阿那曲唑用于治疗绝经后晚期乳腺癌患者
阿那曲唑是首个被批准用于乳腺癌内分泌治疗的第三代芳香化酶抑制剂（AI）药物，其能够抑制体内雌激素分泌，AI药物的上市为乳腺癌内分泌治疗提供了更多的治疗手段
1997年
FDA批准AI类另一药物来曲唑用于治疗绝经后晚期乳腺癌患者
1999年
FDA批准AI类又一药物依西美坦用于治疗绝经后晚期乳腺癌患者
同年，中国上市前临床研究证实阿那曲唑用于晚期乳腺癌内分泌治疗的疗效，我国药品监督管理局（SDA）批准阿那曲唑在中国上市
2003年
基于研究数据，FDA批准氟维司群（250mg）用于晚期乳腺癌患者的治疗，翻开了内分泌治疗的新篇章
2008年
国家食品药品监督管理局（SFDA）批准氟维司群（250mg）在我国上市，用于晚期乳腺癌内分泌治疗
2010年
CONFIRM研究证实，氟维司群（500mg）疗效明确，安全性良好。氟维司群被FDA批准替代既往氟维司群（250mg）剂量制剂，用于绝经后晚期乳腺癌患者
2015年
基于全球的CONFIRM研究和我国的CHINA CONFIRM研究的结果，国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准氟维司群（500mg）在我国上市，为我国患者延长生存、提高生活质量做出贡献
阐明机制：探索乳腺癌内分泌治疗发展之路
程能能
复旦大学药学院
了解机制，从源头阐明内分泌药物的抗肿瘤作用
雌激素是激素受体阳性乳腺癌生长的首要驱动力，雌激素与雌激素受体（ER）结合并使之活化，促进乳腺癌细胞的增殖和侵袭，并抑制肿瘤细胞凋亡。内分泌治疗药物主要通过作用于雌激素或雌激素受体而发挥抑制肿瘤的作用（左图）。
目前用于绝经后激素阳性乳腺癌患者内分泌治疗的多个药物中，AI类药物主要作用于雌激素，而选择性雌激素受体调节剂（SERM）TAM和雌激素受体下调剂（SERD）氟维司群则直接作用于ER。
从药理学的角度来讲，相较作用于配体的药物，作用于受体的药物起效更加直接，并且变异更小。从药物作用机制而言，TAM、氟维司群与AI没有交叉耐药性。
创新的作用机制，氟维司群更加精准靶向ER
氟维司群与其他药物相比，具有自身独特的结构和特性。是当前唯一一个靶向ER-α的SERD类药物。
氟维司群是在雌二醇分子结构上进行化学修饰得到的，其与TAM在化学结构上存在较大差异，而与雌二醇的化学结构相似性较高，因此与ER的亲和力较高。氟维司群与雌激素竞争性结合ER，亲和力高达89%，与TAM（仅2.5%）相比明显增加。
氟维司群不同于TAM只阻断ER-α中的转录激活区-2（AF-2），它还能够同时阻断配体结合区域（LBD）和转录激活区-1（AF-1），从而彻底阻断ER转录，是ER的完全阻断剂。
同时，氟维司群能够作用于ER的核定位序列（NLS），增加ER-α的降解，缩短了ER-α半衰期。研究证明氟维司群减少ER胞核穿梭能力，从而使ER留在胞浆内而促进ER的降解。
总之，氟维司群和ER有高度的亲和力，同时没有部分激动作用，且可以降解ER，是内分泌治疗的良好药物选择。
根据机理来选择药物及用药顺序
目前在临床实践中，约70%的绝经后患者在辅助治疗阶段都接受了AI类药物的治疗，这部分患者在进展后，可发生非配体依赖性ER信号通路激活，常见的类型是ESR1突变，突变率约为30%。且随着晚期乳腺癌患者AI治疗时间的延长，因选择性压力倾向于保留ESR1突变的肿瘤细胞株，ESR1突变的患者预后变差。
耐药突变会随着治疗线数的增多而累积，从而对同一种机制的药物只会越来越不敏感。因此，AI治疗进展后，换用另外一种AI疗效不佳，获益率只有约30%，PFS在3个月左右，因此应选择另一种不同作用机制的药物。在未接受过内分泌治疗、无突变的人群中，FIRST研究显示，氟维司群的治疗疗效优于AI。那么，在经过AI辅助治疗进展后的人群中，氟维司群疗效优于AI的可能性只会更大。
梳理循证：优化晚期乳腺癌内分泌治疗策略
邓甬川
浙江大学医学院附属第二医院
晚期乳腺癌内分泌治疗地位、现状及指南共识的推荐
晚期乳腺癌不可治愈，在制定治疗策略时，应着重平衡治疗疗效与安全性之间的关系。主要治疗目标为延长生存、延缓疾病进展、延长治疗获益时间，同时减轻患者症状、改善或保持生活质量，最终达到将肿瘤转化成为慢性病的目的。
现有的多项权威乳腺癌指南和共识中，例如美国国家癌症综合网络（NCCN）指南、晚期乳腺癌（ABC）指南、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南、中国晚期乳腺癌诊治专家共识等均指出，内分泌治疗疗效确切，使用方便且不良反应小，适合于晚期乳腺癌患者的治疗。对于激素受体阳性、无病间期较长、肿瘤进展缓慢等乳腺癌患者，内分泌治疗是优选治疗方案；而对于存在内脏转移的患者而言，除非存有内分泌耐药的顾虑，或疾病需要快速缓解，则也应优选内分泌治疗。
后AI时代内分泌治疗优化策略
治疗选择一：氟维司群500mg
药物作用机制已经证实氟维司群可以成为AI治疗失败后的首选。而在内分泌治疗的临床研究当中，也同样只有氟维司群相关研究具有总生存期（OS）差异。
同时，基于GLOBAL CONFIRM研究和CHINA CONFIRM研究的结果，氟维司群500mg相比于氟维司群250mg可以显著改善晚期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS，6.5个月对5.5个月，风险比0.80；5.8个月对2.9个月，风险比为0.65）和OS（Global Confirm中显示降低死亡风险达19%），均证实氟维司群500mg对于AI治疗失败患者具有临床优势。同时，研究显示氟维司群500mg不良反应发生率低，安全性良好。
治疗选择二：不同类型AI互换
辅助AI治疗后，换用另一种AI的临床获益率仅30%，有研究对不同类型AI互换后的治疗疗效进行统计后显示，中位至疾病进展时间（TTP）为3～5个月。究其原因，有约15%～50%患者存在ESR1突变，导致了对AI的获得性耐药，使患者预后受到影响。因此，建议乳腺癌患者尽量不重复使用辅助治疗或一线治疗使用过的药物。
治疗选择三：AI联合mTOR抑制剂
BOLERO-2Ⅲ期临床研究显示，在非甾体类AI治疗失败后换用甾体类AI的中位PFS仅为2.8个月，同时依西美坦联合m-TOR抑制剂依维莫司与单药组相比，可改善患者PFS，但两组OS并无统计学差异。
治疗选择四：内分泌药物联合CDK4/6抑制剂
PALOMA1研究两组患者中分别有10%和14%的患者在辅助治疗中接受过阿那曲唑治疗，结果表明，来曲唑联合帕泊昔利布（palbociclib）的PFS显著优于单药来曲唑，但两组间OS仍无显著差异。
PALOMA3研究表明，与氟维司群单药治疗相比，帕泊昔利布联合氟维司群可显著改善患者PFS（9.2个月对3.8个月，风险比为0.422），提示帕泊昔利布联合氟维司群是乳腺癌内分泌治疗进展后有效的治疗选择。
除了以上这些治疗选择，或还可以考虑选择TAM或者孕激素（甲羟孕酮或甲地孕酮）等。
总之，对于绝经后、AI辅助治疗后复发转移乳腺癌患者，根据循证证据、治疗花费、药物的不良反应（mTOR抑制剂口腔炎和间质性肺炎不良反应；CDK4/6抑制剂骨髓抑制副作用）以及药物可及性（mTOR抑制剂在中国没有乳腺癌适应证；CDK4/6抑制剂没有在中国获批上市）等方面因素综合考量，氟维司群500mg是首选的治疗方案。
初诊或辅助TAM失败后的治疗选择
对于辅助TAM失败或初诊的绝经后晚期乳腺癌患者，氟维司群和AI都是一线可选药物。基于现有临床数据，氟维司群疗效可能更优，可作为临床一线优选方案。
而FIRST研究结果显示，对于初诊的绝经后晚期乳腺癌患者，给予氟维司群500mg较阿那曲唑能够显著延长PFS达10.3个月，OS获益长达54.1个月。
总结
通过对乳腺癌内分泌治疗药物发展历程、作用机理与临床研究等多个维度内容的梳理，明确了内分泌治疗在乳腺癌诊疗中不可或缺的地位，有效延长乳腺癌患者生存同时显著提高患者生活质量。其中，氟维司群作为新型SERD类药物，疗效明确、安全性好，为患者带来生存获益和优质生活，是绝经后晚期乳腺癌患者抗雌治疗失败后的一线标准内分泌治疗药物。